Covid si conferma infiammazione vascolare multiorgano. Primi campioni di plasma a Bari

Il dottor Giampaolo Palma, del Centro Malattie Cardiovascolari Trombosi Coagulazione Scompenso di Salerno torna sulla sua scoperta fatta da medico ospedaliero: “Ormai coronavirus è una malattia vascolare che colpisce più organi”. Le osservazioni fatte in quest’ultimo mese da chi è in prima linea confermano che si verifica una tempesta di coaguli chiamati ‘micro-clots’, con ipo-ossigenazione di tutti gli organi e non solo dei polmoni. Siamo tornati più volte sulla questione delle vasculiti per spiegare che il covid non è una malattia polmonare, ma interessa più organi e può finire per devastare i polmoni. Intanto al Policlinico di Bari sono arrivati i primi campioni di plasma proveniente da soggetti già guariti: sono l’antidoto contro la progressione della malattia scatenata dal virus SARS-CoV-2. 

In Italia abbiamo sperimentato la violenza del SARS-Cov19 con gli attuali 29 mila morti: i medici all’inizio non sapevano cosa fare: “Noi brancolavamo nel buio più completo - ricorda il dottor Palma, che abbiamo intervistato il 10 aprile scorso - Dalla Cina ci erano arrivati pochi dati e spesso frammentati e lì inoltre erano state eseguite solo poche autopsie nei pazienti deceduti e solo ‘minimally invasive’, molto superficiali. Con circa 70 autopsie eseguite tra il nosocomio di Bergamo e soprattutto all’Ospedale Sacco di Milano, uno dei primi ospedali in trincea in Italia, oggi abbiamo numerosi dati che confermano che la malattia, fino a 50 giorni fa sconosciuta, comincia ad essere sempre più compresa dalla comunità scientifica. Ciò che scrivevo il 10 aprile in modo frettoloso e scolastico per far comprendere a tutti, dopo aver studiato la malattia in stretto contatto con medici e ricercatori e dopo aver assistito in videoconferenza ai primi studi al microscopio di tessuto prelevato dalle autopsie, è confermato: il covid19 è una malattia multiorgano e la polmonite è solo una delle sue conseguenze.

Fondamentalmente si tratta di una ‘Disfunzione Endoteliale diffusa’, quindi una malattia che coinvolge i vasi di tutti gli organi”. Dopo un mese di ulteriori informazioni, il dottor Palma è convinto che le terapie potranno essere più tempestive, con conseguente riduzione degli accessi in terapia intensiva, perché ormai sappiamo di cosa si tratta. Ne abbiamo parlato già: si scatenano tromboembolie a vari livelli. Il medico, che ha fatto discutere molto il mondo accademico con un post lanciato su Facebook il 10 aprile, esprime apprezzamento per le chiusure adottate dal governo, perché hanno dato il tempo a chi era in prima linea di capire come combattere la malattia. 

“Si tratta di una malattia che colpisce in primis il sistema cardiovascolare con coagulazione intravascolare disseminata ‘atipica’. 

“C’è una tempesta di coaguli chiamati ‘micro-clots’, con ipo-ossigenazione di tutti gli organi e non solo dei polmoni. La conseguente tempesta di tossine citochiniche infiammatorie e danno polmonare portavano i pazienti in terapia intensiva per ventilazione assistita perché i polmoni ‘non respiravano più’”.

ANGIO-TC TORACE IN PAZIENTE COVID-19 OSPEDALIZZATO PER DISPNEA INGRAVESCENTE.

“DIFETTO DI OPACIZZAZIONE A. POLMONARE SINISTRA DA RIFERIRE A TROMBO ARTERIA POLMONARE SINISTRA”.

La radiologa, dottoressa F. Di Costanzo, ha messo in luce il meccanismo del SARS-Cov19, che agisce su sistema cardiovascolare prima di colpire l’epitelio polmonare attraverso il Recettore Acido Sialico presente nei tessuti delle alte vie aeree per poi replicarsi nelle cellule tramite enzimi proteasi, con conseguente abnorme reazione del sistema immunitario con danno polmonare spesso permanente.

SARS-Cov19, tramite proteina Spike di parete, attacca i recettori ACE-2 presenti su vasi, cuore e tanto anche al livello dei capillari e vasi polmonari. Attacca quindi la parete dei vasi, l’endotelio, che perde la sua funzione protettiva per cui c’è formazione di trombi, ipo-ossigenazione di tutti gli organi con shock settico diffuso a tutto il corpo umano.

“Ciò era stato gia’ osservato da studi cinesi del dott. Tang e dai suoi colleghi - spiega il dottor Palma - Poi da me ed altri medici italiani virologi, anatomopatologi, cardiologi, pneumologi e intensivisti che osservavamo il decorso della malattia e le biopsie. Lo affermavo in un mio scritto del 10 aprile che è poi diventato virale arrivando in Giappone come in Australia, in Perù, come in USA e ovunque oggi adottano la ‘teoria italiana’.

Il 15 aprile sulla rivista Critical Care Resuscitation ricercatori italiani del San Raffaele di Milano parlavano di Sindrome Trombo-infiammatoria ostruttiva microvascolare sistemica e “microclots”. Il 17/4 la Dott.ssa Zsuzsanna Varga e coll del policlinico universitario di Zurigo pubblicava su The Lancet un ampio articolo su “Covid19 infezione delle cellule endoteliali ed endotelite”.

Pochi giorni fa la Società Europea di Cardiologia riportava di “considerare l’anticoagulazione a dosi profilattiche e standards in tutti i pazienti ammessi con malattia Covid19”.

“Quello che osservavo e scrivevo è che Covid-19, non è una semplice polmonite: è un’infiammazione vascolare sistemica e può colpire tutti i vasi sanguigni provocando trombosi diffuse, quindi aggredisce i polmoni provocando tromboembolie polmonari, ma può raggiungere il cuore provocando scompenso, oppure il cervello provocando ictus anche in pazienti giovani apparentemente sani, oltre a reni e all’apparato gastrointestinale”.

 Questo è importante ai fini terapeutici in questa fase pre-vaccino in cui oltre a:

1) bloccare ingresso del virus nella cellula (blocco proteina Spike di parete virale), 2) bloccare la replicazione del virus nella cellula (blocco enzimi proteasi), 3) oltre alla possibilità di neutralizzare il virus nella cellula (sieroterapia) 4) oltre alle terapie antinfiammatorie in fase iniziale (idrossiclorochina) e inibitori del rilascio di citochine in fase piu’ avanzata -tocilizumab, ruxolitinib, sarilumab e altri- 5) antibiotici macrolidi e cefalosporine in caso di sovrainfezioni batteriche è di fondamentale importanza bloccare l’ipercoagulazione e i trombi sia sul territorio che in pazienti ospedalizzati, un ruolo protettivo fondamentale al fine di evitare il ricorso alla ventilazione assistita in terapia intensiva!

“L’emostasi nell’uomo è regolata da 2 sistemi principali: la coagulazione, con 12 fattori a cascata su cui agisce eparina e anticoagulanti e poi l’aggregazione piastrinica e “trombo bianco” su cui agiscono gli antiaggreganti.

In particolare su questo secondo aspetto agirebbero in ospedalizzazione farmaci molto più potenti dell’aspirina, usati da noi cardiologi quando facciamo Angioplastica Coronarica Percutanea, inibitori del recettore piastrinico P2Y12 a rapido effetto antiaggregante.

È in attesa pubblicazione su New England da parte di studiosi e cardiologi italiani e approvazione del protocollo Viecca da parte del comitato etico.

Da ciò che osservavamo non si era mai vista una polmonite che nel giro di poche ore portava il paziente in terapia intensiva per insufficienza respiratoria acuta e quindi ci doveva essere qualche altra causa. L’aumento del D-dimero e del PT, markers di trombosi in atto, l’aumento dei markers di infiammazione (PCR) e le biopsie che evidenziavano trombosi del circolo polmonare erano un altro segnale che confermava ciò che pensavo”. 

LA SOMMINISTRAZIONE DI EPARINA 

La somministrazione di eparine sia standard che a basso peso molecolare, e ultimamente anche gli antiaggreganti, cambiano l’ossigenazione del sangue e migliorano le condizioni cliniche dei pazienti. Ciò spiega il numero sempre più basso dei ricoveri in Terapia Intensiva per ventilazione assistita.

“Oltre al blocco di Spike e inibitori dei moltiplicatori virali su cui si sta lavorando, è importante anche il blocco della trascrizione dell’RNA - spiega il dottor Palma nel suo nuovo intervento sul Global news - Covid 19 si è dimostrato un virus intelligente perché dotato di “correttore” della sua replicazione all’interno della cellula.

A tal proposito un farmaco usato per Ebola, il remdesivir, si è dimostrato molto promettente. In Italia era già iniziata osservazione in marzo e ultimamente è stato approvato da FDA con tanta enfasi da D. Trump in USA”. Il covid-19, fa come i tumori, inganna il sistema immunitario e fabbrica proteine che li manomettono: ecco perché gli antivirali possono essere utili, anche se hanno effetti collaterali. Il meccanismo è quello di un’infiammazione che provoca ipercoagulazione e trombosi, fino a ipossia (scarsa ossigenazione dei tessuti) e danno d’organo.

I farmaci di largo uso in cardiologia nelle Sindromi Coronariche Acute e nelle Trombosi Venose Profonde possono essere utili perché bloccando la coagulazione, agiscono come immuno-modulatori ad azione antinfiammatoria e antivirale bloccando l’attacco del virus alla cellula, ma non possono essere utilizzati con chi soffre di allergie. L’eparina si è dimostrata efficace sul campo. 

“La malattia è stata da noi clinici suddivisa in 3 fasi fondamentali: 1-fase di infezione virale (infiammazione) in cui i pazienti hanno sintomi influenzali normali (stanchezza, febbricola), con molti pazienti anche asintomatici; 2-fase di interessamento polmonare con tosse stizzosa, febbre alta (>38° C da piu’ di 48 ore) e iniziale affanno, mal di gola, diarrea 3-fase respiratoria con compromissione del parenchima polmonare, seria insufficienza respiratoria con necessità di ventilazione assistita in TI.

Questa infiammazione vascolare sistemica con disturbi cardiovascolari e “collassi multipli” di organi senza un legame apparente con la polmonite è causata dal virus che attacca il sistema immunitario principalmente attraverso recettori ACE2 presenti nell’endotelio, che perde la sua funzione protettrice.

Il coronavirus determina infiammazione sistemica dei vasi sanguigni che può interessare cuore, polmoni, cervello, reni e apparato digerente generando micro-perturbazioni del circolo sanguigno che possono provocare scompenso cardiocircolatorio, o provocare embolie polmonari e persino ostruire i vasi nel cervello, reni e intestino.

Se l’endotelio dei pazienti giovani si difende bene, lo stesso non si può dire di quelli che soffrono di ipertensione, diabete e malattie cardiovascolari la cui caratteristica comune è la funzione endoteliale ridotta.

A livello terapeutico, ciò significa che occorre combattere la moltiplicazione del virus e nel contempo bisogna proteggere il sistema cardiovascolare dei pazienti. le citochine si utilizzano min ambito ospedaliero (tocilizumab, baricitinib, sarilumab) ma alcuni farmaci sono da utilizzare quando il paziente è già in fase avanzata con gravi problemi respiratori, per evitare la progressione malattia in fase grave. La medicina risolutiva e preventiva sarà il vaccino, ma ci vuole ancora tempo, in attesa dell’arma finale è necessario puntare a bloccare le tromboemboloe con l’eparina, inibitori delle chitochine e altri farmaci. Il dottor Palma ringrazia chi lo ha sostenuto dell'assessorato alla Sanità in Regione Campania e alla politica del Governatore De Luca che ha appoggiato tanto i medici sul campo. “Inoltre un ringraziamento alla Dott.ssa Maria Rita Gismondo direttore microbiologia clinica e virologia ospedale sacco di Milano per aver confermato su media nazionali ciò che scrivevo 30 giorni fa in modo frettoloso sui social. A tal proposito pubblicherò al più presto dati su malattia coagulativa covid19 insieme a Colleghi del Cotugno, il più grande ospedale infettivi del sud, su riviste scientifiche internazionali”.

Intanto, su altri fronti ci sono buone speranze anche per il protocollo del plasma. 

LA CURA DEL PLASMA PARTE AL POLICLINICO DI BARI

La cura sperimentale col plasma è partita anche in Puglia, come vi abbiamo annunciato due giorni fa: sono stati inviati questa mattina dal centro trasfusionale del Policlinico di Bari al laboratorio di microbiologia dell'azienda ospedaliera universitaria di Padova i primi 14 campioni di siero/plasma prelevati dai pazienti/donatori guariti dal Covid-19.

Entro una settimana sarà trasmesso l’esito del titolo di anticorpi neutralizzanti, ovvero la quantità di anticorpi anti-SARS-CoV-2 “attivi”; dato indispensabile per stabilire l'idoneità dei soggetti alla donazione. In caso di esito positivo saranno progressivamente riconvocati dal centro trasfusionale per il prelievo/donazione di plasma in aferesi.

Nel laboratorio del centro trasfusionale Policlinico di Bari si procederà all'inattivazione virale del plasma e saranno eseguite le altre procedure per l'avvio della sperimentazione della cura sui pazienti con forme moderate/severe, ricoverati nei Covid Hospital della Puglia. 

“Stiamo ricevendo una buona risposta dai donatori che si stanno mettendo a disposizione per l'attività di screening iniziale – spiega il dott. Angelo Ostuni, direttore del servizio trasfusionale del policlinico e del centro regionale sangue - A loro va tutto il nostro ringraziamento, sono guariti dal Covid-19 dopo un lungo periodo di degenza e ora si mettono a disposizione degli altri. Ringrazio anche i colleghi dei laboratori di immunoematologia, dell’istituto di igiene, patologia clinica e tutti coloro che partecipano a questa ricerca”.   

La sperimentazione è stata possibile grazie all'approvazione dal comitato etico del Policlinico di Bari dello studio interventistico per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'immunoterapia passiva con plasma raccolto da pazienti guariti da infezione COVID-19 e grazie alla convenzione stipulata con l'azienda ospedaliera universitaria di Padova per le prime analisi. 

“Solo attraverso uno sforzo condiviso tra clinici e ricercatori riusciremo a consolidare il risultato ottenuto nella prima fase emergenziale – aggiunge il direttore generale Giovanni Migliore - i professionisti del Policlinico ancora una volta si distinguono per la capacità di offrire le migliori cure ai nostri pazienti, coniugando innovazione ed eccellenza. Un grazie all’amico Luciano Flor, direttore del Policlinico di Padova, per aver immediatamente accettato con entusiasmo la nostra proposta di collaborazione.”

“La grande capacità del servizio sanitario nazionale si esprime coi fatti – conclude il direttore del Policlinico di Padova Luciano Flor - E la collaborazione tra aziende sanitarie per garantire a tutti i pazienti le migliori opzioni di cura oggi disponibili sono la migliore testimonianza che possiamo offrire. Mai come ora insieme ce la faremo”.