Disbiosi intestinale, malattie oncologiche e scelte probiotiche "di precisione"

L’equilibrio del microbiota intestinale è fondamentale per tenere alla larga tutta una serie di pericolose malattie, ma bisogna partire dalle diversità tra i vari organismi per trovare le giuste soluzioni. Il professor Minelli ci spiega che sottovalutare la disbiosi intestinale è una pericolosissima abitudine. Oggi torniamo a parlare dell’importanza dell’equilibrio della flora batterica umana nella lotta al cancro e di tutta una serie di problemi che possono scatenarsi quando il microbiota non è in equilibrio. Nell’organismo umano convivono senza danneggiarlo una serie di microorganismi simbiontici. Il microbiota intestinale è un universo composito e complesso, costituito da batteri, funghi, virus e protozoi che vivono nel tratto gastrointestinale e i batteri sono la componente maggiormente espressa. “Le azioni svolte dal microbiota si sviluppano su ambiti molteplici e diversificati: equilibrio energetico, metabolismo, integrità della barriera intestinale, modulazione del sistema immunitario, sviluppo neurologico” - ci spiega il professor Mauro Minelli, che abbiamo intervistato nel suo “quartier generale” leccese, dove svolge una parte del suo lavoro e della sua ricerca. Il medico immunologo salentino, è diventato noto nella comunità scientifica per essere stato il padre e il direttore del Centro IMID di Campi: oggi è componente del Comitato scientifico della Fondazione Medicina Personalizzata (di cui è presidente il celebre oncologo Paolo Marchetti, che abbiamo intervistato proprio due giorni fa), oltre a essere Professore Straordinario di scienze tecniche dietetiche applicate dell’Università Telematica Pegaso. INTERVISTA AL PROFESSOR MAURO MINELLI Professore, l’approccio della medicina è ormai mutato, ne abbiamo parlato di recente con il professor Marchetti. Ognuno ha un microbiota diverso e unico, come le impronte digitali? “Le varie analisi finora messe a punto per valutare quali-quantitativamente la composizione del microbiota hanno chiaramente evidenziato che non esiste, tanto negli animali quanto nell’uomo, un modello rappresentativo unico, ma che il microbiota è specifico per ogni singolo individuo, potendo dipendere da variabili soggettive (età razza, abitudini alimentari, stato di salute, componente genetica) e da variabili ambientali legate, queste ultime, ai luoghi in cui l’individuo vive o alla frequenza dei suoi eventuali spostamenti logistici. Tra l’altro, lo studio del microbiota ha pure evidenziato che le differenze, in termini di composizione e numero di batteri, non si hanno solo da individuo a individuo, ma anche lungo il tratto gastrointestinale di uno stesso individuo e, spesso, anche all’interno dello stesso tratto, da lume a mucosa intestinale”. Cos’è la disbiosi intestinale e perché non dev’essere sottovalutata? “Le alterazioni della composizione e/o della ricchezza del microbiota intestinale, complessivamente definite con il termine di disbiosi, sono associate a numerose patologie che includono certamente l’obesità, le sindromi metaboliche e cardiovascolari, l’asma ed altri disordini infiammatori immunomediati (IMID) e, sulla base di evidenze scientifiche sempre più stringenti, anche l’autismo e i disordini inclusi nel suo spettro.  L’IBD (inflammatory bowel disease), o l’IBS (irritable bowel syndrome) sono solo alcune delle patologie gastrointestinali che possono contribuire all’insorgenza di una disbiosi. In realtà, ancora non è chiaro se sia la disbiosi a causare i disordini gastrointestinali o il contrario. Quel che si può affermare con ampio margine di sicurezza è che uno stato di infiammazione può ingenerare disbiosi che, a sua volta, aggrava il quadro infiammatorio. Ne consegue che, in corso di patologie gastroenteriche di tipo infiammatorio, è opportuno applicare una terapia complementare mirata, proprio allo scopo di ristabilire un giusto equilibrio intestinale. E nonostante si continui a rilevare, all’interno di taluni circuiti parascientifici, l’offerta di protocolli terapeutici universalmente validi per tutti, di fatto non sono ancora stati predisposti modelli scientificamente validati di disbiosi legati ad una precisa e determinata patologia gastrointestinale; semmai si sta lavorando in ambienti diversi e qualificati nell’intento dicreare, attraverso l’utilizzo di strumenti matematici e statistici, specifici indici diagnostici finalizzati a definire alcuni biomarcatori utili per determinati processi patologici”. Quali sono le cause dell’alterazione della popolazione batterica? “Tra le cause potenziali di alterazione della popolazione batterica intestinale può essere menzionato un brusco cambiamento nella dieta, ovvero una modificazione dell’architettura dell’intestino eventualmente conseguente ad interventi chirurgici (es. enterectomia), oppure le già citate patologie gastrointestinali, valutando poi anche l’influenza di patologie extraintestinali semmai dovute all’interazione tra microbiota e sistema immunitario dell’ospite. In realtà, le variazioni del microbiota possono anche essere correlate all’assunzione di farmaci diversi tra i quali, soprattutto, antibiotici e antinfiammatori non steroidei, per quanto i mutamenti indotti dall’uso di antibiotici siano certamente i più rilevanti e i più persistenti. In tal senso è stato ampiamente documentato come l’assunzione di antibiotici sia in grado di determinare, nel soggetto adulto, una condizione di disbiosi a volte anche particolarmente significativa e prolungata e una predisposizione a patologie croniche e, nell’infanzia, una suscettibilità alle allergie e all’obesità. D’altro canto, si è anche visto come i probiotici correttamente somministrati (dopo scelta opportunamente personalizzata) siano in grado di esercitare un effetto protettivo con controllo dello score clinico ed istologico e conseguente riduzione dell’infiltrato di cellule pro-infiammatorie nell’intestino di pazienti affetti da sindrome dell’intestino irritabile”. Alterazione del mocrobiota e cancro nell’uomo: c’è una correlazione? ”Disbiosi e cancro sono due entità tra loro strettamente correlate; risulta, pertanto, difficile comprendere se possa essere la disbiosi a determinare il cancro o, viceversa, il cancro a favorire lo sviluppo di una flora batterica disbiotica. D’altro canto, è anche opportuno precisare che il microbiota intestinale ha influenze sulla salute dell’uomo non solo per la presenza di determinate famiglie microbiche in eccesso o in difetto rispetto ad unacondizione ritenuta ‘normale’, ma anche e soprattutto per la sua capacità di produrre metaboliti, ovvero sostanze tossiche o infiammatorie o cancerogene che, alterando le fisiologiche funzioni cellulari, possono contribuire all'insorgenza di neoplasie. Ed infatti, a seguito della rottura dell'equilibrio microbico che regola l’interazionetra l’uomo e i microrganismi ‘amici’ che egli ospita nel suo intestino, questi ultimi interrompono o riducono l'attività benefica che normalmente svolgono, favorendo invece la produzione di metaboliti ad azione cancerogena. Nonostante le dinamiche di questa relazione sia tuttora non del tutto chiare, l’anomala composizione del microbiota intestinale rientra - insieme a quelli genetici, ambientali, abitudinari o voluttuari (fumo, alcool, abusi alimentari) - tra i fattori causali da considerare come predisponenti lo sviluppo del cancro. Nel ricercare le cause dell’insorgenza e dell’evoluzione di numerose patologie, oltre a considerare quelle legate alla dieta, all’infiammazione cronica e all'azione di agenti infettivi, non possiamo dunque non annoverare l'influenza del microbiota nei diversi stadi che conducono agli eventi morbosi. Un forte impatto sulla composizione microbica è dato certamente dall'alimentazione: i nutrienti assunti con la dieta modificano la popolazione batterica alterando il fisiologico equilibrio intestinale, ciò che interferisce pesantemente sulle complessive condizioni di salute dei soggetti variamente interessati, tanto più se questi ultimi risultano affetti da patologie tumorali”. Quali sono i cibi da tenere sotto controllo? “Si richiama, a tal proposito, il collegamento oramai ben noto tra consumo di carni rosse e cancerogenesi, collegamento nel quale certamente interviene anche il microbiota con la sua capacità di mediare la trasformazione del gruppo ’eme’ in induttore e facilitatore di eventi tumorali. L'eme, noto cofattore che conferisce il colore rosso alla carne, costituisce la parte non proteica dell'emoglobina. Di norma è scarsamente assorbito dal tenue ma, a seguito di un eccessivo consumo di carne, può formarsi un “Fattore Citotossico Eme” (CHF) che penetra nello strato mucoso protettivo dell'intestino danneggiando le cellule epiteliali superficiali. Questa condizione porta ad un’esagerata proliferazione di cellule staminali con conseguente iperplasia, ovvero un’anomala moltiplicazione di cellule che compongono l’organo o il tessuto interessato, condizione che potrebbe, a sua volta, anticiparle l’insorgenza del cancro del colon-retto. Dal canto loro, i batteri intestinali possono anche intervenire a riparare questo danno, ragion per cui risulta opportuno ed utile controllare la composizione batterica per favorire l'azione compensatoria indotta dai microrganismi intestinali ‘buoni’. Quindi, per quanto ‘indiretta’, sembra esserci una correlazione tra turbe del microbiota e cancro. Esistono, però, anche evidenze oramai molto ben documentate che individuano in alcuni batteri un’azione cancerogena “diretta”. E’ il caso, per esempio, dell'Helicobacter pyloriche, trovando condizioni favorevoli di crescita nello stomaco, induce un processo infiammatorio che, nei casi più gravi, può sfociare nel cancro. È risaputo che questo batterio può essere il potenziale agente causale di adenocarcinomi o linfomi, ed il suo meccanismo d’azione può essere preso in considerazione come modello di riferimento per comprendere l'associazione tra disbiosi e neoplasie gastrointestinali. I suoi fattori di virulenza sono in grado di attivare percorsi specifici di “trasduzione oncogenica”; è in grado di indurre infiammazione liberando specie reattive dell'ossigeno e citochine che favoriscono lo sviluppo neoplastico; riduce il rilascio di acido gastrico, determinando un cambiamento del pH e quindi riducendo la funzionalità dello stomaco. Si creano, così, le giuste condizioni ambientali per la proliferazione batterica, ciò che favorisce l'insorgenza di danni di parete, stimola la risposta infiammatoria, e promuove l’ulterioreproliferazione di batteri produttori del micidiale “fattore necrotizzante citotossico”. Diversi altri batteri sono potenzialmente in grado di provocare un danno diretto al DNA, favorendo la proliferazione cellulare. Tra questi:Enterococcus faecalis, Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum. Essi agiscono per il tramite di complessi meccanismi oncogenici nei quali risultano variamente coinvolte tossine, citochine genotossine a loro volta in grado di agire negativamente su specifici geni che regolano la risposta immunitaria (soprattutto nella sua componente “innata”) e le dinamiche infiammatorie dell’ospite. Alla luce dei tanti riscontri scientifici acquisiti, si può oggi certamente affermare che il microbiota gioca un ruolo chiave nell'oncogenesi, influenzando anche la risposta alla terapia, ma è soprattutto strettamente correlato con la fase successiva di progressione della neoplasia, ovvero quando il tumore è già presente ed eventualmente indotto da altre cause pregresse”. I probiotici vanno bene sempre per regolarizzare il nostro intestino? “I probiotici sono microrganismi vivi, non digeribili, che possono essere utilizzati come fonte esogena di batteri per modificare e normalizzare la composizione della microflora batterica ‘amica’. Se assunti adeguatamente sono in grado di favorire e mantenere una condizione di equilibrio che si ripercuote positivamente sullo stato di salute dell'intero organismo.  Per ‘assunzione adeguata’  si intende una scelta indirizzata tanto verso le dosi, quanto verso i ceppi probiotici specifici per quel determinato soggetto da trattare. La scelta del probiotico, dunque, non può più essere affidata al caso, come se un “fermento lattico” fosse uguale ad un altro ma, per non essere controproducente, deve essere praticata dopo avere analizzato l’assetto microbico del singolo paziente e, dunque, dopo avere precisamente compreso ciò di cui quel paziente ha bisogno. L'azione benefica dei probiotici è indirizzata verso la stimolazione del sistema immunitario, il blocco della crescita di batteri “nemici” e a vantaggio di tutta una serie di importanti funzioni fisiologiche (miglioramento dei processi digestivi, regolarizzazione della funzionalità intestinale in caso di alterazione dell’alvo, sostegno nell’assorbimento di calcio e altri minerali...). I prebiotici, invece, che ruolo hanno? “A supporto dei probiotici vi sono i prebiotici, che sono invece composti non vivi, non assorbibili, ma fermentabili, contenuti normalmente negli alimenti, che forniscono nutrimento ai probiotici, promuovendo la crescita di una o più specie batteriche a favore dell’equilibrio della flora intestinale. La terapia probiotica si è dimostrata di grande utilità anche nei pazienti affetti da cancro.  Nello specifico, nei pazienti con cancro colon-rettale, è stato osservato un aumento di Fusobacterium, Bacteroides, Proteobacteria, Clostridiume una riduzione di Lactobacillus. Dalla somministrazione orale di probiotici ‘personalizzati’ è stato misurato un incremento nella quantità di Bifidobacterium, Lactobacillus ed Enterococcus e una riduzione di Escherichia coli e Staphylococcus aureus. Anche il trapianto di microbiota fecale da un individuo sano ad uno con enteropatia può essere un valido intervento, se effettuato in ambienti idonei e da personale assolutamente esperto e competente, per ricostituire un ambiente stabile a livello intestinale, eliminando quindi le condizioni di disbiosi, e portando ad un miglioramento della salute dell’ospite”. Quindi, è necessaria una consapevolezza nuova sull’importanza dell’equilibrio del microbiota... “Il microbiota non è un organo silenzioso: l’alterazione nella composizione o nella ricchezza microbica intestinale può essere direttamente o indirettamente associata, tra l’altro, anche alla cancerogenesi. Numerose evidenze scientifiche indicano un’efficacia reale dei probiotici in malattie diverse. La regola è, però, doverosamente impostata su criteri di rigorosa personalizzazione delle scelte probiotiche destinate ad ogni individuo, potendo risultare addirittura dannosa la somministrazione incontrollata di ‘fermenti lattici’ non specifici per quel singolo paziente.  Non è più lecito, pertanto, considerare la somministrazione orale di un probiotico (e prebiotico) come una forma aspecifica e coadiuvante di terapia. Altro elemento importante da considerare è che, potendo noi controllare indirettamente l'assetto microbico attraverso una dieta in tal senso correttamente impostata, la gestione competente di piani nutrizionali adeguati, calibrati e personalizzati possa essere usata come mezzo efficace di ripristino dello stato di equilibrio microbico intestinale (eubiosi) e, dunque, come valido strumento di prevenzione mirata”.   Gaetano Gorgoni